Rôle des facteurs de transcription dans la différentiation et la plasticité des îlots de Langerhans.
Le développement du pancréas durant l'embryogenèse est
orchestré par l'activation séquentielle de facteurs de transcription.
Certains de ces facteurs tels que Pax4 et Pdx1 jouent un rôle important
dans la fonction physiologique des cellules β (productrice d’insuline)
matures de l’îlot de Langerhans. Des mutations dans ces facteurs
sont associées au diabète. En utilisant des approches génomiques
(puces d’ADN) et protéomiques, notre groupe cherche à identifier
les cibles moléculaires de Pax4 et Pdx1 dans les îlots murins et
humains. Nous avons mis en évidence que Pax4 est un déterminant
important dans la réplication et la survie des cellules β Nos travaux
démontrent que les gènes c-myc et Id2 impliqués dans la
prolifération cellulaire ainsi que le gène anti-apoptotique bcl-xl
sont des cibles de Pax4. L’équipe cherche également à
caractériser les voies de signalisation aboutissant à l’activation
du gène pax4 (voir figure). D’autre part, le facteur de transcription
Pdx1/Ipf1 joue un rôle indispensable dans le maintien du phénotype
différencié ainsi que dans la survie des cellules β. Nous
avons identifié le gène codant pour le facteur nucléaire
TFAM comme une cible potentielle de celui-ci. En effet, la perte d’activité
de Pdx1/Ipf1 cause la suppression de TFAM et entraîne des altérations
dans le métabolisme de la mitochondrie. Ces défauts conduisent
à la perte de la sécrétion d’insuline, une pathologie
associée au diabète de Type 2. L’étude de Pax4 et
de Pdx1/Ipf1 permettra d’établir certains réseaux de gènes
qui régissent la fonction des cellules β matures ainsi que leur
survie. Ces connaissances sont exploitées pour générer
des cellules productrices insuline dérivées de cellules souches
adultes ou de monocytes humains.
The role of transcription factors in pancreas
islet plasticity and differentiated function.
Pancreas development is orchestrated by the sequential activation of
transcription factors during embryogenesis. Several of these key regulators
such as Pax4 and Pdx1 also play an important role in sustaining mature islet
β-cell (insulin-secreting) function and mutations in these have been linked
to diabetes. Our work, has established that Pax4, through regulation of the
proto-oncogene c-myc as well as the anti-apoptotic gene bcl-xl, is critical
for modulating islet β-cell mass in response to physiological stimuli.
Mutations in Pax4 provoke a loss of β-cells which is accompanied by an
uncontrolled rise in blood glucose and ultimately the development of diabetes.
Similarly, we show that the transcription factor Pdx1 is a key regulator of
mitochondrial metabolism and thus insulin secretion through regulation of the
nuclear-encoded factor TFAM. Using a combination of genomic and proteomic tools,
the group is pursuing the characterization of molecular targets of Pax4 and
Pdx1 as well as signal transduction pathways leading to their activation. Establishment
of the various gene networks governing β-cell function and proliferation
are also exploited to bioengineer insulin-producing cells derived from human
peripheral blood monocytes.
Sélection de publications pertinentes
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Brevet
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